La innovadora herramienta con la que se podría modificar el ADN para curar enfermedades

En un salto adelante para la ingeniería genética, un equipo de investigadores del Instituto Arc ha descubierto el mecanismo de la recombinasa puente, una herramienta precisa y potente para recombinar y reorganizar el ADN de forma programable.

El estudio, publicado este miércoles en Nature, informa del descubrimiento de la primera recombinasa de ADN que utiliza un ARN no codificante para la selección de secuencias específicas de moléculas de ADN diana y donante. Este ARN puente es programable, lo que permite al usuario especificar cualquier secuencia genómica diana deseada y cualquier molécula de ADN donante que deba insertarse.

"El sistema de ARN puente es un mecanismo fundamentalmente nuevo de programación biológica", explica el autor principal del estudio Patrick Hsu, investigador principal del Instituto Arc y profesor adjunto de Bioingeniería en la Universidad de Berkeley. "La recombinación puente puede modificar universalmente el material genético a través de la inserción, escisión, inversión y más específicos de la secuencia, lo que permite un procesador de textos para el genoma vivo más allá de CRISPR", añade.

El científico sénior de Arc Matthew Durrant y el estudiante graduado de bioingeniería de la UC Berkeley Nick Perry fueron los autores principales del descubrimiento. La investigación se desarrolló en colaboración con los laboratorios de Silvana Konermann, investigadora principal del Instituto Arc y profesora adjunta de bioquímica de la Universidad de Stanford, e Hiroshi Nishimasu, profesor de biología estructural de la Universidad de Tokio.

ARN programable

El sistema de recombinación puente procede de los elementos de la secuencia de inserción 110 (IS110), uno de los innumerables tipos de elementos transponibles (también conocidos como "genes saltarines") que se cortan y pegan a sí mismos para moverse dentro de los genomas microbianos y entre ellos. Los elementos transponibles se encuentran en todas las formas de vida y han evolucionado hasta convertirse en máquinas profesionales de manipulación del ADN para sobrevivir. Los elementos IS110 son mínimos y constan únicamente de un gen que codifica la enzima recombinasa y de segmentos de ADN flanqueantes que hasta ahora eran un misterio.

El laboratorio de Hsu descubrió que cuando el IS110 se separa de un genoma, los extremos del ADN no codificante se unen para producir una molécula de ARN (el ARN puente) que se pliega en dos bucles. Un bucle se une al propio elemento IS110, mientras que el otro se une al ADN diana donde se insertará el elemento. El ARN puente es el primer ejemplo de molécula guía biespecífica, que especifica la secuencia tanto del ADN diana como del donante mediante interacciones de apareamiento de bases.

"Estos ARN puente programables distinguen a la IS110 de otras recombinasas conocidas, que carecen de un componente de ARN y no pueden programarse", señala el estudiante de posgrado Nick Perry. "Es como si el ARN puente fuera un adaptador de corriente universal que hace que IS110 sea compatible con cualquier enchufe".

El descubrimiento del laboratorio de Hsu se complementa con su colaboración con el laboratorio del Dr. Hiroshi Nishimasu de la Universidad de Tokio, también publicada este lunes en Nature. El laboratorio de Nishimasu utilizó la criomicroscopía electrónica para determinar las estructuras moleculares del complejo ARN puente de la recombinasa unido al ADN diana y al donante, avanzando secuencialmente por los pasos clave del proceso de recombinación.

Con una mayor exploración y desarrollo, el mecanismo de puente promete marcar el comienzo de una tercera generación de sistemas guiados por ARN, yendo más allá de los mecanismos de corte de ADN y ARN de CRISPR y la interferencia por ARN (RNAi) para ofrecer un mecanismo unificado de reordenación programable del ADN. La recombinasa puente, fundamental para el desarrollo del sistema de recombinación puente en el diseño del genoma de mamíferos, une ambas cadenas de ADN sin liberar fragmentos de ADN cortados, lo que evita una limitación clave de las tecnologías de edición del genoma más avanzadas.

"El mecanismo de recombinación puente resuelve algunos de los problemas fundamentales a los que se enfrentan otros métodos de edición genómica", afirma Durrant, codirector de la investigación. "La capacidad de reorganizar de forma programable dos moléculas cualesquiera de ADN abre la puerta a grandes avances en el diseño de genomas", concluye.